Что организм делает с лекарством: как оно всасывается, распределяется, превращается и выводится.
Фармакокинетика (ФК) изучает движение лекарственного вещества в организме во времени. Она отвечает на практические вопросы: какую дозу назначить, как часто принимать препарат и когда ожидать пик эффекта. Вместе с фармакодинамикой («что препарат делает с организмом») ФК составляет основу рационального дозирования.
Переход препарата из места введения в системный кровоток. Определяется путём введения, лекарственной формой, растворимостью и проницаемостью; для пероральных средств важна биодоступность (F).
Перераспределение по тканям и жидкостям организма. Зависит от кровотока, липофильности, связывания с белками плазмы и описывается объёмом распределения (Vd).
Биотрансформация, прежде всего в печени: реакции фазы I (в т. ч. ферменты CYP450) и фазы II (конъюгация). Источник лекарственных взаимодействий и генетической вариабельности.
Удаление неизменённого препарата и метаболитов, главным образом почками и с желчью. Количественно выражается клиренсом (CL) и периодом полувыведения (t½).
Типичный профиль после перорального приёма: концентрация растёт по мере всасывания, достигает максимума (Cmax) и затем снижается за счёт метаболизма и выведения. Схема иллюстративная, построена по однокамерной модели с первым порядком всасывания и элиминации.
| Cmax | Максимальная концентрация в плазме |
| Tmax | Время достижения Cmax |
| AUC | Площадь под кривой «концентрация–время» — общая экспозиция |
| F | Биодоступность — доля дозы, достигшая системного кровотока |
| Vd | Кажущийся объём распределения |
| CL | Клиренс — объём плазмы, очищаемый от препарата в единицу времени |
| t½ | Период полувыведения |
Основные пути элиминации — почки и печень (желчь), но вклад вносят и другие органы. Выбор пути зависит от полярности, молекулярной массы и метаболизма препарата.
| Орган / путь | Механизм | Что важно |
|---|---|---|
| Почки | Клубочковая фильтрация, активная канальцевая секреция (транспортёры OAT/OCT, P-gp), пассивная реабсорбция | Клиренс зависит от СКФ; на реабсорбцию влияет pH мочи (ионная ловушка). При ХБП нужна коррекция доз |
| Печень и желчь | Секреция в желчь неизменённого препарата и конъюгатов (транспортёры, в т. ч. P-gp, MRP2) | Возможна энтерогепатическая рециркуляция: конъюгат гидролизуется в кишечнике, препарат реабсорбируется, t½ удлиняется |
| Лёгкие | Выдыхание летучих веществ | Ингаляционные анестетики, этанол |
| Другие пути | Слюна, пот, грудное молоко, кишечник | Количественно малы, но важны при лактации и для токсикологии |
Из 57 CYP человека восемь изоферментов (CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 3A5) метаболизируют большинство применяемых препаратов. CYP3A4 участвует в метаболизме около 40–50% лекарств. Ингибиторы повышают, а индукторы снижают экспозицию субстратов.
| Изофермент | Примеры субстратов | Ингибиторы | Индукторы | Особенности |
|---|---|---|---|---|
| CYP3A4/5 | Мидазолам, аторвастатин, нифедипин, такролимус | Кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, ритонавир | Рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой | Самый многочисленный путь; общие субстраты с P-gp |
| CYP2D6 | Кодеин, метопролол, нортриптилин, декстрометорфан | Пароксетин, флуоксетин, хинидин, бупропион | Достоверных индукторов нет | Выраженный генетический полиморфизм; кодеин → морфин |
| CYP2C9 | S-варфарин, НПВП (диклофенак, ибупрофен), лозартан, фенитоин, сульфонилмочевины | Флуконазол, амиодарон | Рифампицин | Узкий терапевтический индекс у варфарина |
| CYP2C19 | Ингибиторы протонной помпы (омепразол и др.) | Флувоксамин, флуконазол, тиклопидин | Рифампицин, карбамазепин | Полиморфен; ИПП — «автоингибиторы» |
| CYP1A2 | Кофеин, теофиллин, клозапин | Флувоксамин | Табачный дым, омепразол | Курение снижает уровни субстратов |
Список неполный и носит образовательный характер; актуальные таблицы см. на сайте FDA (Drug Interactions: Table of Substrates, Inhibitors and Inducers).
Эффект определяется не дозой, а концентрацией свободного препарата в области мишени (рецептор, фермент, транспортёр). Поэтому кровоток органа, проницаемость барьеров и местное связывание важны не меньше системной концентрации.
Мишени: адрено- и ангиотензиновые рецепторы, ионные каналы (β-блокаторы, ингибиторы АПФ, БКК).
Диуретики действуют с просвета канальца и должны попасть туда путём секреции.
Препарат должен пройти гематоэнцефалический барьер; важны липофильность и субстратность P-gp.
Ингаляционные препараты создают высокую местную концентрацию при низкой системной экспозиции.
В крови часть препарата связана с белками, и только свободная фракция (fu) проникает в ткани, взаимодействует с мишенью и подвергается метаболизму и фильтрации. Сильно связанные препараты обычно распределяются в тканях меньше.
Основной белок плазмы; преимущественно связывает кислые и нейтральные препараты (варфарин, фенитоин, вальпроат). Два основных сайта связывания: I и II.
Связывает основные (катионные) препараты: пропранолол, имипрамин, лидокаин. Концентрация растёт при воспалении (белок острой фазы).
Липофильные препараты связываются с липопротеинами и внутриклеточными структурами, что увеличивает Vd.
Вытеснение из связи значимо в основном для препаратов с высокой степенью связывания и малым Vd; при гипоальбуминемии свободная фракция увеличивается.
ГЭБ образован эндотелием капилляров мозга с плотными контактами (в т. ч. клаудин-5), которые закрывают парацеллюлярный путь для гидрофильных молекул. Дополнительно эндотелий экспрессирует эффлюксные транспортёры P-gp (ABCB1) и BCRP (ABCG2), возвращающие субстраты в кровь.
Небольшие липофильные неионизированные молекулы с низкой полярной поверхностью; активные транспортёры для питательных веществ.
Гидрофильные и заряженные молекулы, крупные белки, субстраты P-gp (многие противоопухолевые, ВИЧ-ингибиторы протеазы и др.).
Воспаление может менять экспрессию P-gp и BCRP; ингибиторы эффлюкса увеличивают проникновение субстратов в мозг.
Введите параметры, результаты пересчитываются сразу. Расчёт приближённый: линейная кинетика, один компартмент, мгновенное всасывание. Только для обучения, не для подбора доз пациентам.
| Константа элиминации ke, 1/ч | – |
| Период полувыведения t½, ч | – |
| Начальная концентрация C0 = F·D/Vd, мг/л | – |
| Концентрация C(t), мг/л | – |
| AUC0–∞ = F·D/CL, мг·ч/л | – |
| Средняя Css при повторном введении, мг/л | – |
| Коэффициент накопления R | – |
| Время до стационарного состояния (≈4,5·t½), ч | – |
| Нагрузочная доза = Css·Vd/F, мг | – |